美FDA批準治療晚期前列腺癌新藥上市
2021-08-23

生意社1月16日訊 丙肝病毒(HCV)是全球誘發肝臟疾病的罪魁禍首,且從長久來看,這種疾病具有極高的發病率和死亡率。據世界衛生組織(WHO)估計,全球約有1.7億慢性丙肝患者,約占全球人口的3%,且每年新增丙肝患者300萬~400萬人。據美國疾病預防控制中心(CDC)統計,僅美國的慢性丙肝患者就接近300萬人,全美每年新增丙肝患者30萬人。

研發線:小型公司成績顯著。


目前,丙肝的標準治療方法是聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN)與利巴韋林合用。市場上銷售的PEG-IFN包括了先靈葆雅公司的PEG-Intron、羅氏公司的Pegasys;利巴韋林包括了先靈葆雅公司的Rebetol、羅氏公司的Copegus,及其各種各樣的仿制藥。但從持續病毒應答率(SVR)來看,目前的這種標準治療方法效果不是很理想,臨床治愈率約為50%。且目前這種療法的用藥時間比較長,比如HCV1型的丙肝患者,需要用藥48周,同時還經常發生嚴重的不良反應,比如患者會出現精神方面的問題(Neuropsychiatric Events)、還會出現流行性感冒樣癥狀和血液學毒性。這些都是患者十分抵觸的問題??傮w來說,據估計,目前對丙肝患者來說,現有療法的成功治愈率僅為10%。


目前,正在開發的丙肝藥物中至少有24只具有能補充或替代目前的PEG-IFN和利巴韋林聯合用藥。該領域目前的研究焦點是抗病毒治療,尤其是NS3-4A絲氨酸蛋白酶(serine protease)和NS5BRNA依賴性RNA聚合酶這兩類藥物,更是研究人員關注的焦點。


目前,許多小型生物技術公司已經與大型制藥企業開展了多層面的合作,HCV治療藥物為小型生物技術公司帶來了多重的、具有創造性的機遇。這其中有許多即使處于臨床前研究但還不是那種具有代表性的Ⅱ期臨床項目也已經獲得了各大制藥巨頭的資金資助。


蛋白酶抑制劑:抗病毒活性史無前例


NS3-4A蛋白酶主要是抑制丙肝病毒的復制,特別是對于那種能避開宿主免疫系統清除的丙肝病毒。因此,蛋白酶抑制劑能給病毒以雙重打擊。


Vertex、強生和三菱制藥合作開發的Telaprevir (VX-950)就是蛋白激酶中最有希望的一只創新型藥物。到目前為止所開展的臨床研究中,Telaprevir已經表現出了史無前例的抗病毒活性,這為提高現有抗丙肝病毒藥物的療效和減少患者的用藥時間帶來了希望,且這只藥物的用藥時間只有24周,是原來標準治療時間的二分之一。另外,Telaprevir是第一只能對此前治療失敗的丙肝患者還能發揮療效的藥物。Ⅱb期臨床試驗PROVE3的中期報告顯示,患者使用Telaprevir 24周后,其中52%的患者能在治療后的12周內,保持HCV RNA的水平無法測定。由于認為那些此前接受治療失敗的丙肝患者是該領域的一個很重要的機會,因此,Vertex正在準備開展這方面的Ⅲ期臨床試驗。但是,Telaprevir首先將獲準用于治療先天性的丙肝患者。一項為期24周,以現有標準治療藥物作對照,Telaprevir用于治療先天性基因1型的丙肝Ⅲ期臨床試驗正在進行中。如果這項臨床試驗獲得成功,估計Telaprevi將在2010年末或2011年初獲得此項適應癥的批準。

 

雖然,Telaprevi具有成為第一只上市的丙肝治療藥物的潛力,但是目前有大量的具有競爭性的蛋白酶抑制劑正在開發中。例如先靈葆雅的Boceprevir、InterMune和羅氏的ITMN-191、Tibotec和Medivir的TMC435350等等,這些藥物將具有更好的耐受性且使用更方便,比如只需1天用藥1次,而Telaprevir須1天用藥3次。但是,卓越的療效和減少用藥時間將是丙肝藥物治療市場接受新藥物的主要因素。


聚合酶抑制劑:丙肝治療屢敗屢戰


聚合酶抑制劑已經被成功地用于治療艾滋病、乙肝和皰疹病毒等病毒性疾病。但不幸的是,聚合酶抑制劑在丙肝病毒面前鎩羽而歸。許多在研的聚合酶抑制劑由于療效或安全性問題已經終止開發。其中包括了Idenix制藥和諾華公司的Valopicitabine、Rigel制藥公司的R803、XTL制藥公司的XTL-2125,以及Viro公司和惠氏公司的HCV-796。


盡管如此,還是有許多新的聚合酶抑制劑正處于丙肝治療的研發之中。羅氏公司憑借R1626和R7128這兩只藥物搶占了領先地位,其中R7128由Pharmasset公司許可。專家們認為,這兩只藥物中,R7128的吸引力更大,因為到目前為止,這只藥物的耐受性比較好,而另一只藥物R1626的如中性粒細胞減少癥的血液學毒性卻比較大。在先天丙肝患者中,與Telaprevir相比,R7128與當前的標準治療藥物合用時,能獲得較快的病毒應答率,且治療4周后,R7128和Telaprevir組無法測定HCVRNA水平的比例分別為85%和79%。對蛋白酶抑制劑中大多數的藥物來說,具有抗病毒活性的新一代的蛋白酶抑制劑是否能進入臨床仍然有待觀察。


其他靶標:挑戰耐藥性


與艾滋病病毒一樣,丙肝病毒未來的治療方法中將會不可避免地涉及那些具有不同作用機制的創新藥物的復合療法。從短期來看,這些藥物將會先和目前以干擾素為基礎的藥物合用。隨著時間的推移,有潛力的抗病毒復方治療方法將能代替以干擾素為基礎的抗病毒治療方法。但是,艾滋病病毒流行病學的經驗告訴我們,由于丙肝病毒具有較高的不均勻性和突變率,即使隨著比較專一的蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑的使用,也可能會出現耐藥性。因此,開發其他的針對丙肝病毒靶標的藥物是比較重要的,尤其是這些靶標是針對病毒繁殖周期中的不同階段。


許多親環素抑制劑,諸如Debiopharm公司的Debio-025、諾華公司的NIM811、Scynexis公司的SCY-635都已經進入Ⅰ或Ⅱ期臨床。親環素已經被證明是支持HCV復制的一個很重要的因素。另一種很有潛力,并且比較有希望用來治療HCV感染的途徑將是抑制病毒入侵細胞。XTL生物制藥、Replicor、Progenics制藥、Samaritan制藥和Trimeris公司都已經有HCV融合、侵入抑制劑項目進入臨床前研究階段。


在接下來的5~10年內,創新的抗丙肝病毒治療藥物將會給這個領域帶來突破,這種突破諸如提高治愈率、減少用藥次數和時間、提高患者用藥的順應性、提高藥物的安全性、用藥更加方便如口服給藥。更重要的是,正在增多的丙肝患者對獲得創新治療藥物寄予厚望,這將推動抗丙肝治療藥物的進展。


目前以干擾素為基礎的為期48周的治療方法的治療費用為3.5萬美元。引入創新性的抗丙肝病毒藥物將至少會使治療費用翻3番。因此,到2017年,全球丙肝治療藥物的市場將飆升至100億~150億美元,而2002年這一市場僅為20億美元。


目前,許多小型生物技術公司已經與大型制藥企業開展了多層面的合作,并獲得了大制藥巨頭的資金資助。丙肝藥物已為小型生物技術公司帶來了多重的、具有創造性的利潤來源


丙肝藥市場10年增5倍


全球領先的制藥與醫療保健問題研究咨詢公司之一的決策資源公司DecisionResources分析,丙型肝炎病毒治療市場將在未來10年內增長近5倍,從2007年的約20億美元增至2017年的100億美元以上,范圍包括美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本。


雖然丙肝患病人數相對于甲肝和乙肝來說要少得多,但臨床研究結果表明:丙肝患者大約有80%會發展成肝硬化或肝癌,遠比甲肝或乙肝更危險。據Pharmacor新發布的題為《丙型肝炎病毒》(HepatitisCVirus)報告顯示,藥品制造商已經認識到丙型肝炎市場上仍有大量需求未得到滿足,且存在相當大的商業潛力,因此,該市場一直是近年來治療傳染性疾病藥物發展最為活躍的領域之一。


DecisionResources公司主管醫學博士John Lebbos表示:“丙型肝炎病毒相對來說仍是一個需要開發的較大市場,它具有復雜的流行病學且患者多為慢性感染的老年人群,未來10年內,預計該感染人群將日益呈現出晚期感染并發癥的特點,如肝硬化。由于目前只有不到一半的患者在使用聚乙二醇化干擾素α和利巴韋林藥劑治療后得以痊愈,同時還表現出相當大的副作用,藥品開發商仍有很大的市場空間來提供更安全和更有效的療法?!保ㄎ模?/p>


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